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胃癌患者MUC16基因突变与肿瘤突变负荷及预后的关系

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知识点积累

MUC16,编码癌抗原125(cancer antigen 125, CA-125),在胃癌(gastric cancer, GC)中频繁突。MUC16在许多其他人类癌症类型中也经常发生突变,MUC16或CA-125与胰腺癌,乳腺癌,肺癌和膀胱癌有关。MUC16通过与天然杀伤细胞结合并在天然杀伤细胞和靶向癌细胞之间起屏障作用来抑制抗癌免疫反应。然而,到目前为止,它与GC患者的肿瘤突变负荷(tumor mutation load, TML)和预后之间的关系尚未确定。

实验结果

1.TCGA队列

在TCGA队列中的437名患者中,有280名(64.1%)为男性,中位(IQR)年龄为67.6(15.3)岁。MUC16是TCGA队列中最频繁突变的基因之一,占437名患者中的168名(38.4%)。具有MUC16突变的胃癌样品的TML比没有MUC16突变的样品高(图1A)。在具有MUC16突变的GC样品中,有165个中的73个(占44.2%)在与维持基因组完整性,DNA复制校对和MMR有关的基因中也具有突变,例如BRCA1 / 2,POLE和MLH3(图1B)。MUC16及其家族成员之间的突变关联显示在图1B中。

2.MUC16突变与TML的关系

具有MUC16突变的胃癌样品具有明显更高的突变率(图2A;Wilcoxon秩和检验,P <0.001)。肿瘤突变负荷在很大程度上归因于基因组不稳定,这在GC中很普遍。

为了排除MUC16突变与TML之间的关联受这些混杂因素影响的可能性,作者在多变量模型中纳入了所有突变特征以及BRCA1 / 2和POLE中的突变。MUC16突变与TML之间的关联仍具有统计学意义(OR,1.87;95%CI,1.49-2.36;Wilcoxon秩和检验,P <0.001)(图3A)。

3.TCGA队列中的生存

在Kaplan-Meier生存分析中,MUC16突变与TCGA队列中较好的生存结果显着相关(图2B;中位总体生存率分别为46.9 [95%CI,26.4-NA]和26.7 [95%CI,20.2-43.1]个月;对数秩检验,P = .007)。在控制了诸如年龄,性别,TNM分期,BRCA1 / 2和POLE突变以及MMR信号缺陷等混杂因素后,该关联仍然具有统计学意义(危险比,0.61 [95%CI,0.42-0.89];对数秩检验,P = .01)(图3B)。

4.在亚洲队列中MUC16突变的独立验证

在亚洲队列的256位患者中,男性为141位(55.1%),中位(IQR)年龄为63岁(17.8)岁。在亚洲人队列中,MUC16也经常发生突变(256名患者中的57名[22.3%]),BRCA1 / 2,POLE和MLH3也发生突变(256名患者中的26名[10.2%])。在具有MUC16突变的GC样品中也观察到了显着更高的突变计数(突变计数,134 vs 74;Wilcoxon秩和检验,P <0.001)。在多变量模型中,控制年龄,性别,TNM分期,突变特征以及BRCA1 / 2和POLE中的突变后,MUC16突变与较高TML的关联仍具有统计学意义(OR,1.69;95%CI,1.25-2.29;P <.001)(图5A)。在Kaplan-Meier生存分析中,MUC16突变与更好的生存结果显着相关(图4B;对数秩检验,P = .04)。在控制了诸如年龄,性别,TNM分期和突变特征(危险比,0.26 [95%CI,0.07-1.02];P = .05)等混杂因素之后,这种关联在统计学上仍然很显着(图5B)。

总结与思考

作者分析了来自TCGA队列的437个GC样品和来自亚洲队列的256个GC样品发现MUC16在GC中经常发生突变,其突变与更高的TML和更好的生存结果相关。MUC16突变与TML的关联与突变特征的显着存在以及BRCA1/2和POLE中的突变无关。具有MUC16突变的胃癌样品的特征在于上调涉及免疫应答,抗原加工,细胞周期检查点以及DNA复制和修复的信号通路。因此,消除免疫抑制的治疗方案,例如免疫检查点封锁,可能对具有MUC16突变的GC患者有益。

之前的研究表明MUC16通过与天然杀伤细胞结合并在天然杀伤细胞和靶向癌细胞之间起屏障作用来抑制抗癌免疫反应,本研究表明MUC16突变与更好的预后和更高的TML相关,因此MUC16在GC诊断和监测中的全部含义仍然难以捉摸,需要深入研究。


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